統合失調症治療薬

統合失調症治療薬

① 統合失調症の特徴と症状について説明せよ。
② 統合失調症とドパミン神経系の異常について説明せよ。
③ 統合失調症治療薬を作用機序により分類して説明せよ。
④ 統合失調症に対するドパミンD2 受容体拮抗薬の有効性と限界について述べなさい。その限界に対処するために用いられるようになった治療薬を2 種類以上挙げ、知るところを述べなさい。




① 統合失調症の特徴と症状

統合失調症の症状は陽性症状と陰性症状，認知症状に大別される。陽性症状では、思考障害や妄想、幻覚が現れ、陰性症状では、思考・会話の貧困、感情平板化、意欲の低下、社会性欠如などが現れる。また、認知症状では、注意保持困難、精神運動機能の遅延、問題解決能力の低下などが現れる。思春期から青年期に発症し、数年かけて進行するが、本人の病識は低い。初期症状としては、周囲からの遊離、社会ルールの不履行、感情鈍麻などがある。統合失調症のクレペリンの分類によると、思春期から進行し感情鈍麻・意欲減退・思考の滅裂などが起こり、予後不良で人格荒廃へと進行する破瓜型、20歳前後での発症が多く興奮と昏迷が起きる緊張型、30~35歳で発症し妄想と幻覚が起こり体系化し確固とした妄想の世界を持つ妄想型がある。症状と遺伝子などの原因が1対1ではなく、遺伝的素因は脆弱因子である。


② 統合失調症とドパミン神経系の異常

陽性症状に有効な治療薬がほとんどドパミンD2受容体の遮断し、その効力と良く相関していることや、ドパミン神経系活性化薬が病状を悪化させたり、統合失調症様の症状を誘発したりすることから、脳内の中脳辺縁系(腹側被蓋野-側坐核)のドパミン神経系の異常興奮が統合失調症の病因であるとする、ドパミン仮説が提唱された。しかし、この仮説にはD2受容体拮抗薬が陰性症状に無効であることや、陽性症状でも無効な場合があること、作用発現までに数週間必要であることなどが問題点である。


③ 統合失調症治療薬の作用機序による分類

統合失調症の治療薬には、D2受容体拮抗薬、セロトニン・ドパミン拮抗薬(SDA)、MARTA、ドパミンD2受容体部分活性薬がある。D2受容体拮抗薬は、陽性症状に有効で、副作用には、錐体外路系障害、遅発性ジスキネジアなどが見られる。クロルプロマジンは、強い鎮静と抗不安作用があり、低温麻酔に使用され、5-HT2、α1、M1、H1受容体も遮断する。副作用には起立性低血圧、悪性症候群がある。ハロペリドール・スピペロンはD2受容体選択性が高く、強い主作用と副作用がある。副作用は悪性症候群である。SDAにはリスペリドンがあり、陰性症状や認知機能低下にも有効であり、錐体外路系障害は弱い。副作用は悪性症候群と遅発性ジスキネジアである。ブロナンセリンも使用され始めている。MARTAは、セロトニン・ドパミン拮抗薬に加えて多くの神経伝達物質受容体に作用するもので、オランザピンやクエチアピンがある。オランザピンは、D2、D4、5-HT2、H1、α1などの受容体拮抗作用を持ち、陰性症状にも有効である。副作用は高血糖、悪性症候群、遅発性ジスキネジアがある。クエチアピンは、D2よりも5-HT2に高親和性を示し、副作用はオランザピンと同様である。いずれも糖尿病には禁忌である。ドパミンD2受容体の部分活性薬にはアリピプラゾールがあり、ドパミンが過剰な部位では抑制し、不足部分では亢進する。陰性症状に有効だが、糖尿病や高血糖患者には注意が必要である。



④ 統合失調症に対するドパミンD2受容体拮抗薬の有効性と限界

ドパミンD2受容体拮抗薬は、中脳辺縁系のドパミンD2受容体を遮断することで、妄想，幻覚といった陽性症状を改善するので統合失調症に対して有効性を持つ。しかし、陰性症状には無効であり、また、中脳黒質経路にも作用することで錐体外路障害等の副作用を引き起こすなどの限界もある。その限界に対処するための治療薬としては、第二世代抗精神病薬のセロトニン・ドパミン拮抗薬がある。これは、D2受容体遮断に加えてセロトニン5-HT2A受容体を遮断することで、陽性症状とともに陰性症状も改善する。また、中脳辺縁系以外ではドパミン遊離を促進し、D2受容体拮抗薬に見られる錐体外路障害等の副作用が尐ない。また、多数の受容体に作用するMARTAもあり、陰性症状にも有効である。さらに、第三世代抗精神病薬とされるアリピプラゾールはドパミンD2受容体の部分活性薬であり、ドパミン過剰の中脳辺縁系ではアンタゴニストとしてはたらいてドパミンを抑制し陽性症状を改善する一方、ドパミン不足の中脳皮質系ではアゴニストとしてはたらいてドパミンを亢進し陰性症状を改善する。